Плазмоцитома. Лимфогранулематоз. Миелоприлиферативные заболевания
БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
РЕФЕРАТ
На тему:
«Плазмоцитома. Лимфогранулематоз. Миелоприлиферативные заболевания»
МИНСК, 2008
Плазмоцитома
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
• самая распространенная из вышеперечисленных - множественная миелома (плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калера) (10-15%);
• летальность = 18%;
• М: Ж = 1: 1.
Способствуют:
• генетическая предрасположенность;
• дефекты Т-клеточной супрессии;
• влияние хронической антигенной стимуляции;
• повреждение генома: радиация, химия (в т.ч. ЛС), вирусы.
КЛИНИКА
Клиническая характеристика плазмоцитомы:
• 1) Моноклональный Ig:
в 70% случаев - это IgG;
в 20% случаев - IgA;
в 5% - L-цепи.
• 2) Повреждения костей и гиперкальциемия:
остеопороз и литические повреждения кости из-за усиления резорбции;
частые патологические переломы, особенно позвоночника;
при уровне кальция 2,6-3,5 ммоль - легкая форма, более 3,5 ммоль - токсическая форма (необходим прием внутрь более 3 л минеральной воды + NaCl + форсированный диурез).
• 3) Почечные нарушения:
миеломный белок (легкие цепи) накапливается в почечных канальцах и реабсорбируется клетками почечных канальцев, вызывая их повреждение;
гиперкальциемия может вызвать повреждение почек;
при плазмоцитоме может присутствовать амилоид, вызывающий повреждение клубочков.
• 4) Инфекция:
пациенты с миеломой плохо продуцируют антитела при стимуляции антигеном, что ведет к повышению риска развития инфекций, особенно инкапсулированными бактериями;
заполнение КМ миеломными клетками может приводить к нейтропении;
химиотерапия, используемая для лечения миеломы, может вызывать нейтропению.
• 5) Вторичная подагра.
• 6) Полинейропатия.
Фазы:
• бессимптомная (вялотекущая);
• симптоматическая:
активная,
ремиссии (1-3 года),
рецидивы;
• рефрактерный рецидив.
Лабораторные показатели при плазмоцитоме:
• общий белок: увеличен за счет г-глобулиновой фракции (не столь увеличен при протеинурии);
• М-градиент во фракции г-глобулинов (миеломный моноклональный белок);
• очень высокая СОЭ;
• гиперкальциемия, повышение мочевины и креатинина.
ЛЕЧЕНИЕ
• основной метод - химиотерапия:
алкилирующие препараты: алкеран, мелфалан, сарколизин, циклофосфан, препараты нитрозомочевины + их сочетание с преднизолоном;
мелфалан + преднизолон (режим М + Р) - стандарт терапии первой линии, 6-12 курсов > ремиссия > поддерживающая терапия интерфероном-б в дозе 3 млн. ЕД/м2 3 раза в неделю, но рецидивы неизбежны; можно использовать мелфалан в высоких дозах;
• симптоматическое лечение:
переломы - лечение у травматолога;
НПВС;
бисфосфонаты при остеопорозе;
гидратация при гиперкальциемии;
лечение ХПН;
плазмаферез (снижение гипервязкости и предотвращение парапротеинемической комы);
лечение анемии (эритроцитарная масса, если причина анемии - ХПН, то эритропоэтин);
антибактериальная терапия;
аллопуринол (терапия гиперурикемического синдрома).
Лимфогранулематоз
Субстрат опухоли: клетки Штернберга-Рид (CD23) (ретракция цитоплазмы, мелкие ядра).
ЭТИОЛОГИЯ
Факторы:
• ионизирующее излучение;
• химические вещества: бензол, ТНТ, инсектициды и др.;
• лекарственные препараты: цитостатики, сульфаниламиды, амидопирин, мерказолил, левомицетин и др.;
• аутоиммунные факторы;
• вирусы.
КЛИНИКА
• циркуляторно-гипоксический синдром (одышка, тахикардия, слабость, систолический шум над сердцем, бледность кожных покровов);
• инфекционно-токсический синдром (лихорадка, ангины, пневмонии, инфекции мочевых путей, вплоть до развития септического состояния);
• геморрагический синдром (петехии, экхимозы, гематомы, носовые и маточные кровотечения);
• исследование КМ: угнетение всех ростков кроветворения.
ЛЕЧЕНИЕ
• этиотропная терапия: прекращение контакта с этиологическими факторами;
• патогенетическое и симптоматическое лечение: гемотрансфузии, ТКМ, ГКС, анаболические гормоны, спленэктомия, антибиотики.
МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ, ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ)
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - это опухоль, которая возникает из ранних клеток-предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм.
Клеточный субстрат ХМЛ:
• преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
• ХМЛ - распространенный вид лейкоза (20%);
• по частоте распространения занимает 3-е место после острых лейкозов и ХЛЛ;
• заболеваемость - 1-1,5 на 100 тыс. населения на протяжении последних 50 лет;
• лица мужского пола составляют 55-60% больных;
• начало заболевания - в возрасте 30-50 лет;
• у детей - редко (1-2%).
Среди внешних воздействий, способствующих развитию ХМЛ, отмечают:
• ИИ (например, пострадавшие от бомбардировки Хиросимы и Нагасаки; больные спондилоартритом, получавшие рентгенотерапию);
• химические агенты (доказана роль бензола).
ПАТОГЕНЕЗ
• происходит перенос большей части длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хромосомы 9, а малая терминальная часть длинного плеча 9 хромосомы переносится на хромосому 22 [t (9;22) (q34;q11)];
• хромосома из 22 пары с укороченным длинным плечом обозначается как Ph-хромосома («филадельфийская»);
• на длинном плече хромосомы 9 (q34) расположен протоонкоген ABL (нормальный ген ABL кодирует образование белка с молекулярной массой 145 кДа, относящегося к семейству тирозинпротеинкиназ, которые участвуют в процессе фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле);
• при транслокации (9;22) часть гена ABL переносится с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22 в тот участок, где произошел разрыв и находится ген BCR (продукт нормального гена BCR - белок с молекулярной массой 160 кДа; при отсутствии гена BCR появляются дефекты функций нейтрофилов);
• результатом этого слияния является образование на хромосоме 22 химерного гена BCR-ABL, который кодирует химерный белок с молекулярной массой 210 кДа, который имеет более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип р145abl;
• активация различных участков химерного гена обусловливает цепь событий, ведущих к увеличению клеточной пролиферации.
КЛИНИКА
По стадиям:
• начальная стадия: ХМЛ практически не выявляется (только случайное исследование ОАК может выявить изменения: лейкоцитоз, базофильно-эозинофильная ассоциация), клиника отсутствует;
• стадия акселерации (развернутых проявлений): быстрая утомляемость, потливость, субфебрилитет, потеря массы тела, тяжесть и боли в левом подреберье при увеличении селезенки (она может быть даже в малом тазу), бывают ее инфаркты с острыми болями, печень может быть немного увеличена, л/у практически не увеличены, геморрагический синдром обычно отсутствует, в легких - пневмонии, связанные с лейкемической инфильтрацией и вторичной инфекцией, сердце: может быть появление аритмий; диагностика в эту стадию:
характерные изменения ОАК: нормохромная анемия средней степени тяжести (ЦП = 0,9), лейкоцитоз, увеличение базофилов и эозинофилов, снижение лимфоцитов и немного - моноцитов, ускорение СОЭ, тромбоциты снижены, но без геморрагического синдрома; нейтрофилы: присутствуют все формы (миелобласты, промиелоциты, юные, палочки, сегменты, нет лейкемического провала);
пунктат КМ: увеличение числа мегакариоцитов, увеличен процент незрелых гранулоцитов с повышением миелоидно-эритроидного соотношения до 20-25 : 1 (в норме - 3-4 : 1);
снижение ЩФ нейтрофилов менее 25 ед;
обнаружение Ph-хромосомы в кроветворных клетка миелоидного ряда;
биохимия: увеличение витамина В12 в 10-15 раз, увеличение мочевой кислоты (гиперурикемический синдром), может быть значительное повышение ЛДГ.
• терминальная стадия (бластный криз): характеризуется появлением в клетках костного мозга дополнительных хромосомных нарушений; в период ремиссии бластного криза эти дополнительные хромосомные нарушения исчезают; ухудшение самочувствия, стойкое повышение температуры, истощение больного, увеличение селезенки и в меньшей степени - печени, дистрофические изменения внутренних органов, рефрактерность к проводимой терапии, может появляться геморрагический синдром, частые инфекционные осложнения, болезнь приобретает черты острого лейкоза.
Лейкемоидная реакция - чрезмерный ответ на какой-либо стимул, проявляющийся гиперлейкоцитозом и появлением в избытке незрелых клеток в периферической крови и исчезающий после устранения причины. Возникает при следующих состояниях:
• туберкулез;
• гнойно-септический заболевания;
• вирусный гепатит, цирроз печени;
• злокачественные опухоли;
• лекарственная болезнь;
• уремия;
• тяжелые ожоги;
• отравление ртутью.
При лейкемоидных реакциях:
• не бывает базофильно-эозинофильной ассоциации;
• повышена активность ЩФ нейтрофилов;
• никогда не выявляется Ph-хромосома.
ЛЕЧЕНИЕ ХМЛ
• TARGET-терапия (прицельная);
• первым в лечении ХМЛ применялся миелосан (бусульфан, милеран) из группы алкилирующих препаратов;
• в 1966 появилось сообщение о гидроксимочевине (hydroxyurea, гидрэа, литалир) - ингибиторе рибонуклеотидазы - фермента, необходимого для синтеза ДНК;
• в 1980-х гг. началась новая эра в терапии ХМЛ с появлением б-интерферона; он позволяет получить гематологическую, цитогенетическую ремиссию, понижает уровни ЛДГ и витамина В12;
• цитозар (Cytozar), Cytosine-arabinoside (Ara-C) - это пиримидиновый нуклеозид; его активный метаболит угнетает ДНК-полимеразу, что ведет к нарушению синтеза ДНК и подавлению роста Ph-позитивных клеток;
• в фазу акселерации и терминальную фазу применяется схема 3+7 (рубомицин-антрациклин + цитозар (ara-C)) каждые 1,5-2 месяца;
• новые препараты в терапии ХМЛ:
гомохаррингтонин - синтетический аналог китайского растительного алкалоида (+ ara-C при резистентности к б-интерферону);
децитабин - ингибитор гиперметилирования в клеточных циклах (данный процесс наблюдается при прогрессировании опухолей, в период бластного криза);
полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA - all-trans-retinoic acid) + IFNб;
топотекан - ингибитор фермента топоизомеразы I, необходимой для репликации ДНК, + ara-C + циклофосфан (в стадии акселерации и бластного криза);
ГМ-КСФ (GM-CSF) + IFNб;
ингибитор мутантной тирозинкиназы: STI-571 (signal transduction inhibitor, ингибитор путей передачи сигналов), препарат - Гливек (иматиниб мозилат), механизм его действия: соединяясь с активными центрами BCR-ABL-тирозинкиназы (белка р210), он нарушает процессы взаимодействия субстратов внутри клетки, что приводит к гибели клеток, содержащих белок р210, т.е. Ph-позитивных; лечение Гливеком значительно превосходит все существовавшие ранее подходы по возможности восстановления Ph-негативного гемопоэза;
• ТКМ - в период клинико-гематологической ремиссии.
Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) - это хронический лейкоз с поражением на уровне клетки-предшественницы миелопоэза с характерной для опухоли неограниченной пролиферацией этой клетки с сохранением способности дифференцироваться по трем ростками, преимущественно по красному.
На определенных этапах заболевания, иногда с самого начала, к пролиферации в костном мозге присоединяется миелоидная метаплазия в селезенке.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
• частота заболеваемости - 0,6-1,6 на 100 тыс. населения;
• 5-6 случаев на 1 млн. населения в год.
КЛИНИКА
В клинической картине - 2 синдрома:
• плеторический (плетора - полнокровие): увеличение в крови количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов;
• миелопролиферативный: обусловлен гиперплазией всех трех ростков кроветворения в КМ и экстрамедуллярно.
Стадии болезни:
• I стадия - начальная (5 и более лет):
умеренная плетора, селезенка не пальпируется, умеренный эритроцитоз, в КМ - панмиелоз, АД может быть увеличено, могут быть тромбозы.
• IIА стадия - эритремическая (развернутая) без миелоидной метаплазии селезенки:
простой вариант плеторы без увеличения селезенки, продолжается 10-15 лет и более; состояние нарушено: головные боли по типу мучительных мигреней с нарушением зрения, боли в сердце по типу стенокардиальных, часто кожный зуд, эритромелалгии, (жгучие приступообразные боли в кончиках пальцев рук и ног с покраснением кожи).
• IIВ стадия - эритремический процесс с миелоидной метаплазией селезенки:
спленомегалия, умеренная гепатомегалия, кожа красно-цианотичная, достаточно стабильно повышенное АД с выраженной церебральной симптоматикой, тромбозы коронарных и церебральных сосудов, сосудов нижних конечностей с соответствующей клиникой, могут появиться и кровотечения (хронический ДВС-синдром с потреблением) из десен, носа и др., появляются (впервые) язвы желудка и 12-перстной кишки с соответствующим болевым синдромом, нарушение обмена мочевой кислоты (клиника подагры), мочекаменная болезнь; в крови: панцитоз, обилие клеток крови забивает микроциркуляторное русло, начинается истощение больного, шок, реакции в органах и тканях с потерей их функции.
• III стадия - терминальная, анемическое перерождение доброкачественной опухоли в злокачественную:
появляется типичная клиника ХМЛ, который, в свою очередь, дает бластный криз (черты ОМЛ); если исход в миелофиброз (т.е. фиброз стромы КМ) - снижение уровня эритроцитов (анемия), тромбоцитов, лейкоцитов.
В ОАК: повышение эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, СОЭ резко замедлена (1 мм или прочерк), гематокрит 0,7.
Трепанобиопсия подвздошной кости проводится с целью морфологического подтверждения диагноза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Радужный Н.Л. Внутренние болезни Мн: ВШ, 2007, 365с
2. Пирогов К.Т Внутренние болезни, М: ЭКСМО, 2005
3. Сиротко В.Л, Все о внутренних болезнях: учебной пособие для аспирантов, Мн: ВШ, 2008 г.
